解讀BS ISO 19227:2018骨科植入物的潔凈度通用要求

經(jīng)過近四年的等待，BS ISO 19227終于于2018年3月26日正式發(fā)布。該標(biāo)準(zhǔn)由ISO/TC 150外科植入物技術(shù)委員會(huì)進(jìn)行籌備，旨在為廣大醫(yī)療器械制造商提供骨科植入物產(chǎn)品潔凈度的要求，以及清洗過程確認(rèn)和控制的測(cè)試方法指南。

在這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布之前，能夠供行業(yè)內(nèi)制造商參考的植入物潔凈度的標(biāo)準(zhǔn)多參照法國(guó)的NF S94-091（之前稱為XPS 94-091）和美國(guó)的ASTM F3127，但前者由于過分界限分明且不夠靈活，導(dǎo)致許多產(chǎn)品的清洗確認(rèn)幾乎完全相同；后者沒有給出明確的接受標(biāo)準(zhǔn)，使制造商無從定義接受限度。本次的ISO標(biāo)準(zhǔn)在二者的基礎(chǔ)上做了協(xié)調(diào)和統(tǒng)一，成為骨科植入物行業(yè)內(nèi)產(chǎn)品潔凈度的明確依據(jù)。

1、簡(jiǎn)介

骨科植入物的潔凈度是評(píng)估其生物相容性和對(duì)滅菌過程的微生物負(fù)載控制的關(guān)鍵步驟。而清洗通常作為一項(xiàng)關(guān)鍵工序用于去除前

道加工過程中殘留的污染物，可以通過機(jī)械、物理或化學(xué)等方式實(shí)現(xiàn)，其中產(chǎn)品表面的化學(xué)性質(zhì)、污染物的化學(xué)性質(zhì)、清洗工藝

、產(chǎn)品設(shè)計(jì)（如組裝件、盲孔、深長(zhǎng)孔等會(huì)增大清洗難度）、產(chǎn)品表面的大小和孔隙率等都會(huì)影響產(chǎn)品清潔的難易程度。產(chǎn)品

可以根據(jù)相同的清洗工藝、類似的清洗難度、同樣的接受水平分為不同的清洗家族（cleaning family），每個(gè)清洗家族由相同的

最差樣品（worst-case specimen）作為代表。

標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)應(yīng)建立正式的質(zhì)量管理體系，在清洗過程的設(shè)計(jì)、確認(rèn)和持續(xù)使用過程中采用風(fēng)險(xiǎn)管理的方法，識(shí)別關(guān)鍵過程清洗

（critical in-process cleaning）和最終清洗（final cleaning）中的潛在危害，并至少解決以下問題：

a) 加工過程中產(chǎn)品可能接觸的潛在污染物有哪些？

b) 這些污染物的風(fēng)險(xiǎn)有多大？

c) 污染物和產(chǎn)品材料會(huì)有哪些相互作用？

d) 是否會(huì)有前道的清洗或其他工序來去除這些污染物？

e) 清洗工序會(huì)帶來哪些污染物？

f ) 清洗過程確認(rèn)中所選擇的測(cè)試方法是否能夠評(píng)估污染物的水平？考慮檢測(cè)限度、定量限度和方法的準(zhǔn)確性。

g) 每個(gè)清洗家族的接受標(biāo)準(zhǔn)是什么？

h) 經(jīng)過確認(rèn)后，需要采取哪些過程控制來維持潔凈度水平？

i) 什么樣的過程變更需要對(duì)產(chǎn)品的清洗進(jìn)行再確認(rèn)？

在評(píng)估清洗過程的性能之前，應(yīng)識(shí)別可能的污染物，確定合適的測(cè)試方法，建立接受標(biāo)準(zhǔn)，這些都是風(fēng)險(xiǎn)管理過程的一部分。根據(jù)確定的接受標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行相應(yīng)的清洗確認(rèn)。

下圖描述了清洗設(shè)計(jì)、確認(rèn)和風(fēng)險(xiǎn)管理之間的關(guān)系。

Figure B.1 – Design and validation of the cleaning process as part of the risk management

2、清洗過程的設(shè)計(jì)

產(chǎn)品的清洗過程應(yīng)進(jìn)行充分的設(shè)計(jì)，以達(dá)到預(yù)先設(shè)定的潔凈度接受標(biāo)準(zhǔn)。制造商應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的加工工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，合理設(shè)計(jì)

關(guān)鍵過程清洗和最終清洗的工序位置，并進(jìn)行驗(yàn)證和確認(rèn)，以降低污染風(fēng)險(xiǎn)。

如果清洗結(jié)束時(shí)進(jìn)行烘干，那么烘干也應(yīng)作為清洗工藝的一部分。

清洗工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)不影響植入物的生物相容性和預(yù)期性能，并能夠降低清洗介質(zhì)、漂洗介質(zhì)和清洗工藝可能帶來的其他污染物對(duì)

于產(chǎn)品的污染。對(duì)于植入物的最終清洗，為了避免產(chǎn)品在清洗后受到污染，應(yīng)在產(chǎn)品最終清洗后、包裝前采用合適的受控環(huán)境或

保護(hù)措施。受控環(huán)境并不代表一定要使用潔凈室，雖然潔凈室經(jīng)常用于無菌包裝的產(chǎn)品，但對(duì)于非無菌產(chǎn)品并不是必須的要求。

制造商可以通過建立清洗家族來簡(jiǎn)化確認(rèn)和持續(xù)過程驗(yàn)證的活動(dòng)，在這種情況下需要解釋和記錄建立清洗家族的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)確定某

個(gè)產(chǎn)品可以作為清洗家族的代表性樣品時(shí)，應(yīng)考慮潔凈度規(guī)范、產(chǎn)品的清洗能力和清洗過程的等同性。將某個(gè)新產(chǎn)品加入到清洗

家族中時(shí)，應(yīng)確保該產(chǎn)品可以被最差樣品所代表。

3、清洗過程的確認(rèn)

關(guān)鍵過程清洗和最終清洗都應(yīng)該經(jīng)過確認(rèn)，以證實(shí)過程能夠持續(xù)產(chǎn)生符合潔凈度要求的產(chǎn)品。對(duì)于過程確認(rèn)的指南，可以參考

IMDRF SG3-N99-10-2004。

清洗過程的確認(rèn)應(yīng)考慮以下方面：

a) 在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中所識(shí)別的應(yīng)該去除的污染物類型；

b) 植入物特征，包括植入物材料、形狀和清洗介質(zhì)能夠到達(dá)的不同表面；

c) 清洗步驟，包括通過清洗介質(zhì)去除表面的污染物、通過漂洗介質(zhì)去除清洗介質(zhì)、去除漂洗介質(zhì)三部分。

清洗確認(rèn)應(yīng)對(duì)每種植入物或每個(gè)清洗家族進(jìn)行，確認(rèn)應(yīng)包含過程極限下的挑戰(zhàn)，以證明在最差情況下潔凈度要求能夠得到滿足，

過程能夠持續(xù)產(chǎn)生符合潔凈度要求的產(chǎn)品。清洗過程的確認(rèn)方法指南可以參考ASTM F3127。

當(dāng)采用清洗家族用于確認(rèn)時(shí)，應(yīng)使用最差樣品在最差條件下進(jìn)行確認(rèn)，對(duì)于最差條件應(yīng)考慮清洗過程的每一個(gè)步驟（如清洗、

漂洗、烘干）?；陲L(fēng)險(xiǎn)分析的原則，制造商應(yīng)解釋并記錄最差樣品和最差條件的理由。

當(dāng)工藝方法、設(shè)備或參數(shù)發(fā)生變更時(shí)，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，以確定是否需要進(jìn)行清洗過程的再確認(rèn)以及再確認(rèn)的程度。一般來說

，當(dāng)清洗方法、潔凈度規(guī)范或清洗家族的最差樣品發(fā)生變更時(shí)，均需要進(jìn)行再確認(rèn)。

4、抽樣、加工和檢測(cè)

在清洗過程的風(fēng)險(xiǎn)分析過程中應(yīng)建立合適的抽樣方案，適用時(shí)，抽樣方案應(yīng)基于合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理來確定樣本的數(shù)量。當(dāng)在最差

條件下進(jìn)行確認(rèn)時(shí)，每個(gè)最差條件均應(yīng)進(jìn)行測(cè)試。當(dāng)建立過程重現(xiàn)性時(shí)，至少應(yīng)測(cè)試3個(gè)清洗批次。

測(cè)試樣品的加工和正常產(chǎn)品相比應(yīng)具有代表性或挑戰(zhàn)性，考慮加工、清洗、包裝的方法、設(shè)備和環(huán)境條件。如果測(cè)試需要樣品在

滅菌后進(jìn)行，那么應(yīng)采用相同的最終滅菌方法（無菌產(chǎn)品）或推薦用戶采用的滅菌方法（非無菌產(chǎn)品）。這些用于加工測(cè)試樣品

的加工、清洗、包裝和滅菌的方法、設(shè)備以及參數(shù)需要進(jìn)行記錄。

所有用于證明產(chǎn)品符合潔凈度要求的測(cè)試方法均需要進(jìn)行確認(rèn)和記錄，包括以下方面：

a) 根據(jù)產(chǎn)品上污染物類型所選擇的測(cè)試方法的理由；

b) 浸提效率（浸提方法參考ISO 10993-12）；

c) 檢測(cè)限度、定量限度和方法的準(zhǔn)確性；

d) 浸提空白和參考物質(zhì)；

e) 用于證明符合預(yù)期接受標(biāo)準(zhǔn)的充分性

5、潔凈度評(píng)估：測(cè)試方法和潔凈度接受標(biāo)準(zhǔn)

可以考慮以下測(cè)試用于評(píng)估關(guān)鍵過程清洗和最終清洗的性能，當(dāng)有足夠充分的理由時(shí)，根據(jù)植入物的潔凈度要求、生產(chǎn)和清洗過

程特性、以及清洗過程的歷史數(shù)據(jù)，部分測(cè)試可以免除進(jìn)行?；谥踩胛锏奈廴疚镱愋?，可能會(huì)進(jìn)行其他測(cè)試，需要根據(jù)生物學(xué)

評(píng)價(jià)和滅菌確認(rèn)的結(jié)果來最終確定潔凈度的要求。

a) 目視檢驗(yàn)：制造商應(yīng)建立清洗后的目視檢驗(yàn)接受標(biāo)準(zhǔn)，可以參考EN 13018。

b) 生物負(fù)載：如果清洗過程的目的之一是用于降低產(chǎn)品表面的生物負(fù)載，那么應(yīng)根據(jù)ISO 11737-1進(jìn)行生物負(fù)載測(cè)試。預(yù)期的生

物負(fù)載水平應(yīng)足夠低，以確保滅菌方法可以達(dá)到預(yù)期的無菌保證水平。

c) 細(xì)菌內(nèi)毒素：如果清洗過程的目的之一是用于降低細(xì)菌內(nèi)毒素污染，那么應(yīng)采用經(jīng)過確認(rèn)的測(cè)試方法進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)。如

果采用鱟試劑（LAL）的測(cè)試方法，應(yīng)根據(jù)藥典中的方法進(jìn)行。每件植入物的細(xì)菌內(nèi)毒素水平不應(yīng)超過20 EU?？梢詤⒖糀AMI 

ST72和EP 2.6.14以及USP<85>選擇測(cè)試方法。

d) 有機(jī)污染物：對(duì)于有機(jī)污染物的化學(xué)分析方法有很多種，選擇方法時(shí)應(yīng)考慮植入物上的污染類型、植入物材料的類型和分析方

法的靈敏度。通?？梢圆捎每傆袡C(jī)碳（TOC）或其他適用方法來檢測(cè)水溶性的有機(jī)污染物，采用總碳?xì)浠衔铮═HC）或其他適

用方法來檢測(cè)溶于非極性溶劑的碳?xì)浠衔铮ǔ翘細(xì)浠衔锏奈廴緵]有風(fēng)險(xiǎn)）。TOC和THC的接受標(biāo)準(zhǔn)可以參考NF S94-091

（0.5mg/device）作為初始接受標(biāo)準(zhǔn)，特定的有機(jī)污染物的鑒別和接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定隨后進(jìn)行。

TOC的檢測(cè)方法可以根據(jù)EN 1484、EP 2.2.44或USP<643>進(jìn)行；THC的檢測(cè)方法可以根據(jù)ISO 9377-2、ASTM D7066-04或

其他經(jīng)過確認(rèn)的測(cè)試方法進(jìn)行。

e) 無機(jī)污染物：常用的檢測(cè)方法有離子色譜、離子色譜加質(zhì)譜等，接受標(biāo)準(zhǔn)的確定可以參考ISO 10993-17或ICH Q3D。

f) 微粒污染：AAMI TIR42中給出了血管植入物的微粒污染評(píng)估，同樣也給出了其他類型植入物產(chǎn)品的接受水平選擇和微粒污染

測(cè)試方法。

g) 細(xì)胞毒性：骨科植入物的細(xì)胞毒性應(yīng)按照ISO 10993-5中的方法進(jìn)行檢測(cè)，樣品應(yīng)經(jīng)過滅菌。

6、持續(xù)過程驗(yàn)證

為確保能夠達(dá)到預(yù)期的潔凈度要求，對(duì)于關(guān)鍵過程參數(shù)和環(huán)境的日常監(jiān)控是必不可少的。在質(zhì)量管理體系內(nèi)應(yīng)建立清洗過程的日

常測(cè)試，規(guī)定每項(xiàng)定期測(cè)試的類型和周期。測(cè)試頻次應(yīng)根據(jù)過程的重現(xiàn)性、污染物的風(fēng)險(xiǎn)、生產(chǎn)頻次和生產(chǎn)量來確定。

*本文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)

Reference:

1) BS ISO 19227: 2018, Implants for surgery – Cleanliness of orthopedic implants – General requirements

2) NF S94?091, Implants for surgery — Validation requirements for cleaning process of orthopedic implants before

 final packaging

3) ASTM F3127, Standard guide for validating cleaning processes used during the manufacture of medical devices