更新了→整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

根據(jù)GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護(hù)、老化引起的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

對(duì)于添加其他有效成分的該類產(chǎn)品，應(yīng)結(jié)合立題依據(jù)和相關(guān)研究資料，分析添加成分的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。

應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》的要求提交《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》，說(shuō)明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。

3.1 說(shuō)明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果、相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于自建方法，宜提供相應(yīng)的依據(jù)和/或方法學(xué)驗(yàn)證資料。

3.2 性能研究資料至少包括以下內(nèi)容：

3.3 對(duì)于整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑，性能研究項(xiàng)目包括但不限于附件表1中所列項(xiàng)目。注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的性能研究項(xiàng)目。對(duì)于附件表格列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦需說(shuō)明具體理由。性能研究宜采用終產(chǎn)品，選擇典型型號(hào)規(guī)格。如受試驗(yàn)條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時(shí)，需提供合理性分析，確認(rèn)未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。研究項(xiàng)目所用樣本數(shù)量宜適當(dāng)，說(shuō)明樣本數(shù)量的確定依據(jù)。適用時(shí)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

3.4 對(duì)部分性能研究項(xiàng)目的說(shuō)明

3.4.1 提供產(chǎn)品原材料的選擇和終產(chǎn)品配方確定的過(guò)程及依據(jù)，包括用于潤(rùn)滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉、除物理填充作用外選用的其他材料成分，并提供相關(guān)研究資料，如分析各成分與產(chǎn)品性能特性的關(guān)聯(lián)性研究等。詳述各原材料在同類產(chǎn)品中的應(yīng)用情況。對(duì)于首次應(yīng)用于整形美容用注射填充的材料或組分，提交相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)分析、在相關(guān)醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用史等安全性評(píng)價(jià)資料。提供添加用于潤(rùn)滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉含量的研究資料，評(píng)價(jià)不同非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉含量與推擠力的關(guān)系。

3.4.2 論述各成分（包括交聯(lián)劑等）的降解代謝機(jī)制及特性。提供產(chǎn)品體內(nèi)降解周期的研究資料，包括產(chǎn)品完全降解的時(shí)間，以及產(chǎn)品植入后性能或功能維持的時(shí)間。提供產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物在體內(nèi)代謝情況的支持性資料，必要時(shí)開(kāi)展研究。動(dòng)物體內(nèi)降解試驗(yàn)中，產(chǎn)品注射的具體組織解剖層次、注射頻率、注射劑量宜與實(shí)際臨床應(yīng)用的情形相符，如無(wú)法完全相符需提供依據(jù)。

3.4.3 對(duì)于進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，提供凝膠達(dá)到膨脹平衡狀態(tài)的顯微鏡照片。

3.4.4 提供產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料（從安全性和有效性兩方面考慮），包括單次單處最大用量（如適用）、單次個(gè)體最大用量、首次注射和補(bǔ)充注射的最大用量（如適用）、兩次注射的最短間隔時(shí)間（如適用）等，提供確定依據(jù)及相關(guān)支持資料。

產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行編制。

4.1 產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格及其劃分說(shuō)明

明確產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格，闡明各型號(hào)規(guī)格間的區(qū)別及劃分說(shuō)明，型號(hào)規(guī)格的表述需在注冊(cè)申報(bào)資料中保持一致。

4.2 性能指標(biāo)

產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考附件的表1制定，對(duì)于可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標(biāo)是否適用，若不適用需詳細(xì)說(shuō)明理由并提供支持性資料。如產(chǎn)品有特定設(shè)計(jì)，注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標(biāo)，適用時(shí)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊(cè)申請(qǐng)人需開(kāi)發(fā)相關(guān)的檢測(cè)方法保證產(chǎn)品技術(shù)要求中的項(xiàng)目采用成品進(jìn)行測(cè)試，若通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)不能在成品上檢測(cè)該項(xiàng)目，則提供使用中間品或原材料開(kāi)展該項(xiàng)目的研究資料，同時(shí)需要論證產(chǎn)品技術(shù)要求中其他替代項(xiàng)目支持了相關(guān)的功能性或安全性。

對(duì)于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，除符合醫(yī)療器械的有關(guān)規(guī)定外，還需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂藥物定量的技術(shù)指標(biāo)及檢驗(yàn)方法，并在研究資料中明確上述技術(shù)指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)。

產(chǎn)品技術(shù)要求中需制定注射針等部件的性能項(xiàng)目。

產(chǎn)品技術(shù)要求中無(wú)需制定灌封填充劑前空注射器的性能項(xiàng)目，應(yīng)針對(duì)裝有注射填充劑的注射器部件制定適用的性能項(xiàng)目。

4.3 檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法宜優(yōu)先采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法。對(duì)于相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的條款，需說(shuō)明不適用的原因。所有引用的標(biāo)準(zhǔn)注明其編號(hào)、年代號(hào)或版本號(hào)。自建檢驗(yàn)方法可以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式提供。

4.4 附錄

建議注冊(cè)申請(qǐng)人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示、產(chǎn)品各部件及初包裝的材料等基本信息，內(nèi)容及形式可參考綜述資料部分。

提供檢驗(yàn)樣品型號(hào)規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗(yàn)型號(hào)規(guī)格需為能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)所有型號(hào)規(guī)格的典型產(chǎn)品。若一個(gè)型號(hào)規(guī)格不能覆蓋，除選擇典型型號(hào)規(guī)格進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其它型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品對(duì)不具有代表性的部分性能進(jìn)行補(bǔ)充性檢驗(yàn)。

6.1 描述產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過(guò)程中可能產(chǎn)生的析出物（包括濾瀝物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。

6.2 描述申報(bào)產(chǎn)品的物理和/或化學(xué)信息并考慮材料表征（如適用），如器械的物理作用可能產(chǎn)生生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

6.3 提供生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略、依據(jù)和方法。在風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，識(shí)別材料/添加劑/加工助劑和其他潛在可瀝濾物中的危害、接觸劑量等因素，繪制基于風(fēng)險(xiǎn)管理的生物學(xué)評(píng)價(jià)流程圖。

6.4 詳述已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評(píng)價(jià)情況。提供選擇或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。該類產(chǎn)品屬于與組織持久接觸的植入性醫(yī)療器械，需參照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，注射填充劑需考慮的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括但不限于：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性（提供對(duì)產(chǎn)品中預(yù)期植入人體的材料含材料性熱原的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制資料及相關(guān)支持性資料，若無(wú)充分證據(jù)證明無(wú)材料性熱原，則宜考慮進(jìn)行熱原試驗(yàn)）、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、致癌性。注射針需考慮的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括但不限于：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性。如果GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新，需參照現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)版本考慮對(duì)生物學(xué)評(píng)價(jià)的影響。

涉及的各項(xiàng)生物學(xué)試驗(yàn)宜采用樣品原液進(jìn)行。若采用原液進(jìn)行試驗(yàn)不可操作，則進(jìn)行適當(dāng)稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。

外購(gòu)有醫(yī)療器械注冊(cè)證的部件（如注射針），如果不改變其與人體的接觸類型，可不再提供生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告。

6.5 提供完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)。如：若醫(yī)療器械材料可能釋放顆粒進(jìn)入患者和使用者體內(nèi)，從而產(chǎn)生與顆粒尺寸和性質(zhì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)研究資料。

明確透明質(zhì)酸鈉制備工藝（動(dòng)物組織提取法/微生物發(fā)酵法）。對(duì)于微生物發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉，需明確所用菌株的類型、來(lái)源和其他相關(guān)信息（包括發(fā)酵過(guò)程是否使用了動(dòng)物源性材料），提供菌株相關(guān)的安全性資料，提供涉及產(chǎn)品免疫原性/免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制工藝的描述和驗(yàn)證性資料。對(duì)于發(fā)酵過(guò)程中使用動(dòng)物源性材料或由動(dòng)物組織提取的透明質(zhì)酸鈉，需按照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》提交相關(guān)資料。

對(duì)于含有同種異體材料、動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，需提供相應(yīng)生物安全性研究資料。

產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），SAL需達(dá)到10-6，提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

提供產(chǎn)品對(duì)滅菌工藝耐受性的研究資料。

外購(gòu)有醫(yī)療器械注冊(cè)證的部件（如注射針），在不改變?cè)瓬缇b的情況下無(wú)需再提交滅菌驗(yàn)證資料。

若所采購(gòu)注射器、注射針為EO滅菌，申請(qǐng)人需提供資料（如外購(gòu)件上市證明文件、供應(yīng)商檢測(cè)報(bào)告或入廠檢測(cè)報(bào)告等）證明注射器、注射針的EO殘留風(fēng)險(xiǎn)已得到控制。

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。

例如用于糾正鼻唇溝皺紋的該類產(chǎn)品，鑒于通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)法考察人體皺紋的改善程度，故一般不采用動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持該類產(chǎn)品糾正患者皺紋的功效。建議在人體臨床評(píng)價(jià)資料中設(shè)計(jì)相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，例如產(chǎn)品注射6個(gè)月時(shí)的鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)（如WSRS），較術(shù)前的改善程度等療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

對(duì)于經(jīng)決策需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)的，參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》設(shè)計(jì)并開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)，提供規(guī)范的相應(yīng)研究目的的動(dòng)物試驗(yàn)研究資料，需包括動(dòng)物試驗(yàn)研究的目的、結(jié)果及記錄。

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供貨架有效期、運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料。

貨架有效期驗(yàn)證資料可參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》提供，一般包括器械自身性能測(cè)試和包裝系統(tǒng)性能測(cè)試兩個(gè)方面，同時(shí)需關(guān)注內(nèi)容物與包裝之間的相容性。對(duì)于不同包裝形式的產(chǎn)品需考慮分別提供驗(yàn)證資料。需提交的驗(yàn)證項(xiàng)目包括但不限于附件表1中所列項(xiàng)目。注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的貨架有效期驗(yàn)證項(xiàng)目。對(duì)于附件表格列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦需說(shuō)明具體理由。貨架有效期驗(yàn)證研究宜采用終產(chǎn)品，選擇典型型號(hào)規(guī)格。如受試驗(yàn)條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時(shí)，需提供合理性分析，確認(rèn)未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。驗(yàn)證項(xiàng)目所用樣本數(shù)量宜適當(dāng)，說(shuō)明樣本數(shù)量的確定依據(jù)。適用時(shí)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，產(chǎn)品有效期驗(yàn)證資料中還需包括在不同儲(chǔ)存時(shí)間點(diǎn)的交聯(lián)程度、推擠力等數(shù)據(jù)。

外購(gòu)有醫(yī)療器械注冊(cè)證的部件（如注射針），在不改變?cè)瓬缇b的情況下無(wú)需再提交貨架有效期驗(yàn)證資料。申報(bào)產(chǎn)品的貨架有效期不宜超出注射針的剩余貨架有效期。

對(duì)于添加其他有效成分（如氨基酸、維生素等）的該類產(chǎn)品，明確各有效成分預(yù)期作用并提供科學(xué)依據(jù)，包括文獻(xiàn)資料、研究資料等，可考慮體外細(xì)胞試驗(yàn)、動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)等適用的研究方法，建議與不含相關(guān)有效成分的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)照研究；提交各有效成分劑量安全性的支持資料。

對(duì)于添加藥品成分的以醫(yī)療器械為主的該類產(chǎn)品，需按照《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》、《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的要求提供相應(yīng)資料。

如申報(bào)產(chǎn)品中使用的鹽酸利多卡因?yàn)榫硟?nèi)批準(zhǔn)上市的藥品或備案的藥用輔料，且其在注射填充劑中發(fā)揮與藥物相同的作用，則至少需在申報(bào)資料中提交藥物成分與填充劑其他成分相互作用的評(píng)價(jià)資料、藥物成分含量/劑量的選擇依據(jù)、藥物成分定性定量研究資料。

注：文中的“研究資料”是指設(shè)計(jì)依據(jù)（包括公認(rèn)的理論支持及由其得出的推論）及試驗(yàn)資料（研究成果的試驗(yàn)驗(yàn)證是否達(dá)到預(yù)期）。注意需考慮試驗(yàn)樣品的代表性和試驗(yàn)方法的可靠性。若以提供引用文獻(xiàn)的方式代替試驗(yàn)資料，但需對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的可信度及引用文獻(xiàn)的適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

“質(zhì)控資料”包括能夠保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品可以達(dá)到設(shè)計(jì)要求的控制標(biāo)準(zhǔn)和/或規(guī)范操作，以及驗(yàn)證報(bào)告。

“支持性資料”是指可以支持某一理論或宣稱的研究資料或證明性文件。

排版整理：金飛鷹藥械