??官方指南丨無源產(chǎn)品檢驗常見共性問題，記得收好防踩坑→

近日，天津市藥監(jiān)局公開了有源產(chǎn)品及無源產(chǎn)品檢驗常見共性問題，前天我們跟大家分享了有源產(chǎn)品檢驗的相關(guān)內(nèi)容，那么本期文章我們繼續(xù)轉(zhuǎn)載無源產(chǎn)品檢驗的17個常見共性問題答疑，以幫助相關(guān)企業(yè)更好地了解無源醫(yī)療器械上市前檢驗的重點和難點。

產(chǎn)品是否可豁免生物學(xué)評價？

生物學(xué)評價是不能豁免的，可以通過等同性比較，證明申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品具有相同的生物相容性，從而確定申報產(chǎn)品生物學(xué)試驗的減化或免除。當(dāng)利用已上市同類器械的生物學(xué)試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行生物學(xué)評價時，影響生物相容性風(fēng)險的主要因素有：產(chǎn)品的材料化學(xué)組成（包括各組成材料比例）、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、液體類產(chǎn)品/濕態(tài)保存類產(chǎn)品還需考慮內(nèi)包裝材料。

例如對符合YY 0341.1附錄B的臨床使用證明可接受的材料，但仍需通過等同性比較，如論證生產(chǎn)過程是否引入新的生物學(xué)風(fēng)險，兩者的生產(chǎn)過程包括加工過程、滅菌過程、包裝等是否相同，因為生產(chǎn)過程也可能會引入新的有害物質(zhì)，例如滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物，若經(jīng)過評價，生產(chǎn)過程不引入新的生物學(xué)風(fēng)險，則可以豁免生物學(xué)試驗。若受試品與申報產(chǎn)品在以上所列可能影響生物相容性風(fēng)險的因素中存在不一致的情況，則需提供充分的理由和證據(jù)支持所提交的試驗報告適用于申報產(chǎn)品，必要時補充相應(yīng)的生物學(xué)評價資料，如可瀝濾物分析及毒理學(xué)風(fēng)險評定資料、相關(guān)生物學(xué)試驗項目的補充試驗等。

是否可以采用與終產(chǎn)品相同的原材料

進(jìn)行生物相容性試驗？

生物學(xué)評價應(yīng)考慮產(chǎn)品制造所用材料、預(yù)期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質(zhì)、降解產(chǎn)物、最終產(chǎn)品的物理特性、各個組件及他們在最終產(chǎn)品中的相互作用、包裝材料和保存介質(zhì)對生物相容性的影響等因素，因此產(chǎn)品的生物相容性試驗原則上應(yīng)采用終產(chǎn)品進(jìn)行，或采用取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品。如采用終產(chǎn)品進(jìn)行試驗不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過程制得的試樣進(jìn)行試驗，但需對試樣的代表性進(jìn)行充分的分析論證。同時要求當(dāng)一個器械上有不同的組成材料時，在選擇試驗樣品時應(yīng)考慮不同成分間可能存在的化學(xué)反應(yīng)，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫(yī)療器械不同組件與人體接觸性質(zhì)和接觸時間不同，應(yīng)考慮分別進(jìn)行生物學(xué)試驗。

生物學(xué)試驗浸提介質(zhì)種類

有何注意事項？

生物相容性試驗程序要求使用器械的浸提液進(jìn)行時，既要與最終產(chǎn)品的性質(zhì)和用途相適應(yīng)，考慮器械材料的物理化學(xué)特性、可瀝濾物或殘留物；又要與試驗方法的可預(yù)見性（如試驗?zāi)康?、原理、敏感性等?strong>相適應(yīng)。

對于細(xì)胞毒性試驗，含血清培養(yǎng)基能支持細(xì)胞生長并具有極性和非極性介質(zhì)特性，此種情況下可僅選用含血清培養(yǎng)基一種浸提介質(zhì)。對于致敏試驗、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗、急性全身毒性試驗等項目，需考慮選擇極性（例如生理鹽水）、非極性（例如新鮮精制植物油）兩種浸提介質(zhì)。

對于遺傳毒性試驗，根據(jù)GB/T 16886.3標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，適當(dāng)時，可使用含血清培養(yǎng)基作為非極性溶劑浸提，浸提原液直接接觸細(xì)胞；如使用不含血清培養(yǎng)基作為極性溶劑浸提，則在浸提原液中加入血清后再將其接觸細(xì)胞；如使用生理鹽水作為極性溶劑浸提,則使用含血清的細(xì)胞培養(yǎng)液將其稀釋成至10%再接觸細(xì)胞；如使用二甲基亞砜（DMSO）或乙醇浸提液時，則使用含血清的細(xì)胞培養(yǎng)基將其稀釋成至1%。

對于家兔法熱原、靜脈途徑全身毒性試驗項目，需考慮選擇極性浸提介質(zhì)（例如生理鹽水）；腹腔途徑全身毒性試驗項目，需考慮選擇非極性浸提介質(zhì)（例如新鮮精制植物油）。

細(xì)胞毒性評價定量、定性評價的

選擇原則是什么？

細(xì)胞毒性的定量評價可以客觀地對細(xì)胞數(shù)量、蛋白總量、酶的釋放、活體染料的釋放、活體染料的還原或其他可測定的參數(shù)進(jìn)行定量測定，不易受到試驗者主觀因素的影響，具有相對高的靈敏性且有明確判定限，目前MTT定量法是國內(nèi)普遍應(yīng)用的方法。相對而言，細(xì)胞毒性的定性評價具有更多的評價者主觀性，更適合篩選用途。另外，實際測試中存在定性評價與定量評價的結(jié)果并不一致的情況（如受試樣品浸提液存在使培養(yǎng)基吸光度出現(xiàn)較大變化的物質(zhì)等）。因此目前推薦以定量評價法為基礎(chǔ)，必要時輔以定性評價。

什么是致熱性？

如何評價產(chǎn)品材料介導(dǎo)的致熱性？

致熱性是某種化學(xué)制劑或其他能產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)物質(zhì)的一種特性，致熱性反應(yīng)可能是由材料介導(dǎo)、內(nèi)毒素介導(dǎo)或其他物質(zhì)所介導(dǎo)，比如革蘭氏陽性細(xì)菌和真菌成分。致熱性試驗的方法包括：家兔熱原試驗、細(xì)菌內(nèi)毒素試驗（BET）和基于人體細(xì)胞的熱原試驗（HCPT）。家兔體內(nèi)熱原試驗是唯一一種直接測定體內(nèi)發(fā)熱反應(yīng)作為終點的試驗，可以檢測材料介導(dǎo)以及微生物介導(dǎo)的熱原；另外兩個體外試驗方法使用不同的終點如蛋白質(zhì)凝固和細(xì)胞因子的產(chǎn)生檢測熱原，BET不能檢測除內(nèi)毒素以外的熱原，HCPT雖具有更廣泛的熱原檢測譜，但材料介導(dǎo)的熱原物質(zhì)通常不通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)來誘導(dǎo)發(fā)熱反應(yīng)，HCPT很可能檢測不到。

按照GB/T 16886.1-2022標(biāo)準(zhǔn)表A.1要求，除接觸完好皮膚和黏膜之外的醫(yī)療器械，生物學(xué)安全性評價時均需進(jìn)行材料介導(dǎo)的致熱性評價。例如：可通過與已上市同類器械對比分析，論證申報產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險等同性；或者提供原材料及終產(chǎn)品的化學(xué)表征、毒理學(xué)風(fēng)險評估等評價資料，證明申報產(chǎn)品不含已知致熱性物質(zhì)（如GB/T 16886.11附錄G列舉），可豁免熱原試驗；如果評價過程中發(fā)現(xiàn)含有引起過致熱性反應(yīng)的物質(zhì)和/或未知其致熱潛能的新化學(xué)成分或物質(zhì)，需要對該成分或物質(zhì)的致熱性進(jìn)行進(jìn)一步評價，或者對終產(chǎn)品進(jìn)行熱原試驗。

運動醫(yī)學(xué)植入物檢測中

需要注意的主要問題都有哪些？

運動醫(yī)學(xué)專用縫線是運動醫(yī)學(xué)產(chǎn)品中不可或缺的部分，是在以帶袢鈦板、帶線錨釘和界面螺釘為主要產(chǎn)品的交叉韌帶修復(fù)、半月板縫合、肩袖損傷修復(fù)、各種髖、膝、腕、踝等關(guān)節(jié)的肌腱韌帶修復(fù)中，進(jìn)行縫合、捆綁固定必需的長期植入物。這些部件具有可延展、易磨損等特性。在力學(xué)檢測中，對這些部件的固定方式尤為重要，不適宜的夾持會導(dǎo)致植入物異常斷裂，得到無效數(shù)據(jù)。

脊柱植入物臨床前測試時

容易忽略的測試項目有哪些？

都有哪些風(fēng)險？

1. 脊柱棒動靜態(tài)彎曲試驗（YY/T 0119.4-2014）：彎曲性能是脊柱棒的重要性能特征，其疲勞性能差，則無法保證植入人體后的長期使用性能，彎曲剛度可能直接影響愈合率和融合能力。

2. 脊柱植入物不同組件及連接裝置的靜態(tài)和疲勞性能評價方法（YY/T 0961-2014）：脊柱植入物通常由多個部件組成，不同連接機制對不同的設(shè)計結(jié)構(gòu)的影響非常關(guān)鍵。因此組件屈伸力矩動靜態(tài)性能、橫向力矩動靜態(tài)性能不合格，說明脊柱植入物存在松動、甚至滑脫的風(fēng)險。

無源金屬植入物金相分析

容易造成結(jié)果不準(zhǔn)確的幾點原因

樣品制備是進(jìn)行金相檢測的前提，樣品制備不好就會影響后面的檢測結(jié)果。在金相檢測的過程中，要避免樣品表面出現(xiàn)裂紋、氣孔等缺陷，這些缺陷會影響檢測結(jié)果。同時，在進(jìn)行樣品制備過程中需要控制加工時的熱度、切割、打磨、拋光時間等因素，避免過度加工而產(chǎn)生的嚴(yán)重物理損傷。樣品的腐蝕過程也很重要，選擇適宜的侵蝕試劑，準(zhǔn)確的進(jìn)行配比，試樣的侵蝕時間控制，防止試樣腐蝕或或過淺，這些因素都影響著顯微組織的判定。

顯微鏡是進(jìn)行金相檢測的工具，如果顯微鏡的清潔度和調(diào)整不好，就會影響檢測結(jié)果。因此，在使用顯微鏡前，要注意顯微鏡的清潔度，以免灰塵和雜質(zhì)影響檢測結(jié)果。同時，在調(diào)整顯微鏡的倍率、對焦、光源等因素時，也要認(rèn)真操作，以確保檢測結(jié)果的準(zhǔn)確度。

選擇與該試樣材料相對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)并嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行操作，例如放大倍數(shù)，明場、暗場或偏光觀察，視場數(shù)量的要求，結(jié)果的計算公式都需要嚴(yán)格遵守。

人員應(yīng)取得相應(yīng)資質(zhì)，設(shè)備應(yīng)經(jīng)過計量。

金屬接骨螺釘進(jìn)行力學(xué)測試時

常見的難點問題及解決方法

金屬接骨螺釘通過其螺紋與骨質(zhì)的密切咬合，達(dá)到固定骨折的目的。既可與金屬接骨板配合使用，又可以單獨使用。在力學(xué)測試中常見問題：

1. 接骨螺釘試驗時，對試驗材料進(jìn)行預(yù)鉆導(dǎo)向孔及配套絲錐攻絲時，需控制導(dǎo)向孔及絲錐攻絲的精度。

2. 螺釘軸向拔出力試驗，螺釘旋入深度對軸向力值影響較大，試驗時需精確測量螺釘旋入深度。

3. 螺釘自攻力試驗時，需結(jié)合扭矩/時間曲線、力/時間曲線、位移/時間曲線選擇螺釘自攻力。

高分子醫(yī)療器械檢測一般引用標(biāo)準(zhǔn)

測試指標(biāo)和檢測中常發(fā)現(xiàn)的問題

高分子材料具有良好的生物相容性和力學(xué)性能、耐腐蝕、耐磨損、易于改性，因此在醫(yī)療器械領(lǐng)域扮演著至關(guān)重要的角色，其應(yīng)用廣泛且多樣。

骨科植入物：高分子材料用于制作骨板、骨釘、人工關(guān)節(jié)、脊柱植入物等產(chǎn)品，引用的標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于YY/T 0509、GB/T 19701.1、GB/T 19701.2、YY/T 0772.3、YY/T 0772.4、YY/T 0772.5、YY/T 0811、YY/T 0660等。一般需要檢測的指標(biāo)包括紅外光譜、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔融溫度、結(jié)晶溫度、力學(xué)性能、密度、灰分、雜質(zhì)元素、重金屬、氧化指數(shù)、形態(tài)學(xué)指數(shù)、分子量及分布、特性粘度等。

一次性使用的醫(yī)療器械：例如輸液袋、輸液器、注射器、靜脈留置針、腹膜透析液袋、血袋、還包括各種導(dǎo)管等。引用的標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于GB 15810、YY/T 0611、GB 8368、YY/T 1282、GB 14232.1、GB 14232.3、GB 14232.4、YY 0285.1、YY 0285.3、YY 0285.4、YY/T 0450.1等。一般需要檢測的指標(biāo)包括尺寸、峰值拉力、接頭、泄漏、耐腐蝕性、容量允差、滑動性能、化學(xué)性能、微粒污染、生物性能（無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素）等。

運動醫(yī)學(xué)植入物：例如縫線、帶線錨釘、帶袢固定板、人工韌帶等。引用的標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于YY 1116、YY/T 1431、YY/T 1867、YY/T 1927、YY/T 0965等。一般需要檢測的指標(biāo)包括材料性能、降解性能、尺寸、斷裂力、紅外光譜、褪色、重金屬、含水量、疲勞性能等。

在日常檢測中經(jīng)常遇到的問題有：制造商或注冊人在技術(shù)要求中沒有明確尺寸檢測的具體規(guī)格和標(biāo)稱值；化學(xué)性能檢測缺少明確的浸提方法、取樣部位；對于有行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或者國家標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，技術(shù)要求中常有引用國、行標(biāo)檢測項目不全或者缺少相應(yīng)檢測方法的情況發(fā)生。

醫(yī)療器械產(chǎn)品化學(xué)表征時

浸提條件和分析技術(shù)的選擇

在進(jìn)行醫(yī)療器械可浸提物、瀝濾物研究時，對大部分器械很難獲得臨床實際使用時的研究數(shù)據(jù)，特別是長期植入類器械，因此可通過浸提試驗替代可瀝濾物研究。但是務(wù)必對浸提方式進(jìn)行論述，證明浸提條件是嚴(yán)于或模擬了器械臨床最壞使用條件。因此在進(jìn)行浸提方式選擇之前，應(yīng)了解產(chǎn)品最壞的使用情況條件基本信息，包括接觸人群、接觸時間、接觸介質(zhì)、接觸環(huán)境、使用方式等。

浸提物質(zhì)的分析應(yīng)考慮有機物和無機物。可根據(jù)揮發(fā)性將有機可浸提物分成三類：揮發(fā)性有機化合物(VOC)、半揮發(fā)性有機化合物(SVOC)和非揮發(fā)性有機化合物(NVOC)。針對不同類型的物質(zhì)應(yīng)選擇不同的分析方法，頂空-氣質(zhì)聯(lián)用分析易揮發(fā)性有機物、氣質(zhì)聯(lián)用分析VOC和SVOC，液相色譜質(zhì)譜(LC-MS)用于分析SVOC和NVOC。電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜(ICP-AES)和電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)主要用于分析元素可浸提物。利用多種分析手段對可浸提物進(jìn)行定性和定量分析，并進(jìn)行方法學(xué)驗證，包括方法的適應(yīng)性、準(zhǔn)確度、精密度、線性、檢出限和定量限等指標(biāo)。

常見帶藥器械分類及檢測方法

分類涉及骨科植入物，心血管產(chǎn)品，一次性產(chǎn)品等。骨科植入物如帶藥骨水泥、帶藥髓內(nèi)釘；心血管產(chǎn)品分為植入和介入產(chǎn)品，植入產(chǎn)品如帶藥支架，帶藥微球等；介入產(chǎn)品如帶藥擴(kuò)張球囊；一次性產(chǎn)品如血液采集器（含肝素類）。

檢測方法：常規(guī)檢測藥物定性定量，一般采用高效液相色譜法、紫外分光光度計法或藥物溶出儀。若帶藥器械須讓藥物持續(xù)作用于人體，還要在合適的條件下，模擬帶藥器械作用于患者體內(nèi)時藥物的釋放情況，進(jìn)行模擬體外釋放測試，檢測不同時間點下藥物的釋放率。在臨床使用中，會根據(jù)患者的差異選擇不同規(guī)格的器械產(chǎn)品，作用與患者的目標(biāo)藥量也是不一樣的。因此，對帶藥器械的藥量控制和藥物釋放控制是必要的。

因部分帶藥器械中藥物的溶解基體是對人體有害的有機溶劑，所以須對帶藥器械本身可能殘留的溶劑，用氣相色譜法或高效液相色譜法，對殘留溶劑進(jìn)行檢測。

同時，若帶藥器械是作用于人體血液循環(huán)中，還需進(jìn)行微粒測試，對其實際使用中會產(chǎn)生的微粒大小和個數(shù)進(jìn)行控制，防止可能形成的血栓等。

金屬材料元素常用分析技術(shù)

電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法、電感耦合等離子體質(zhì)譜法、原子吸收光譜法、原子發(fā)射光譜法、紫外分光光度法、高頻燃燒-紅外吸收法、惰性氣體熔融熱導(dǎo)檢測法、滴定法/電位滴定法、氣相色譜-質(zhì)譜連用技術(shù)、液相色譜-質(zhì)譜連用技術(shù)、掃描電鏡-能譜儀連用技術(shù)。以上方法可參考GB/T 4698系列、YY/T 1615、GB/T 223系列、《中華人民共和國藥典》。

YY/T 1660-2019《球囊擴(kuò)張和自擴(kuò)張血管支架的徑向載荷測試方法》標(biāo)準(zhǔn)在使用虹膜法測試時，為了提高檢測的準(zhǔn)確性需要注意哪些問題？

應(yīng)注意以下兩點：

1）由于虹膜法測試設(shè)備楔塊與楔塊之間存在摩擦力的原因，因此需要將徑向支撐力曲線去除設(shè)備自身摩擦力；

2）一般來說由于楔塊與楔塊之間配合間隙等原因，可考慮空跑一個循環(huán)后再進(jìn)行正式徑向支撐力測試。

YY 0285.1-2017《血管內(nèi)導(dǎo)管 一次性使用無菌導(dǎo)管 第1部分：通用要求》標(biāo)準(zhǔn)中，對于水合性導(dǎo)管的峰值拉力試驗，有哪些額外要求？

對于水合性導(dǎo)管需要取兩件導(dǎo)管樣品分別進(jìn)行試驗，一件需要按照臨床使用的時長在適當(dāng)?shù)乃橘|(zhì)和溫度條件下進(jìn)行狀態(tài)調(diào)節(jié)后進(jìn)行峰值拉力測試，另外一件無需進(jìn)行任何調(diào)節(jié)直接進(jìn)行峰值拉力測試。最后，分別給出不同狀態(tài)下峰值拉力結(jié)果的對比。

YY/T 1449.3-2016《心血管植入物 人工心臟瓣膜 第3部分：經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜》標(biāo)準(zhǔn)中要求測試設(shè)備能夠模擬左半心臟，在測試主動脈瓣產(chǎn)品時，在二尖瓣位置的規(guī)格二尖瓣規(guī)格不同（如放置規(guī)格為27或規(guī)格為31的瓣膜），對主動脈瓣產(chǎn)品測試結(jié)果是否會有影響？

從理論上來講，按照生理結(jié)構(gòu)設(shè)計的設(shè)備在主動脈瓣打開時二尖瓣是關(guān)閉的，主動脈瓣和二尖瓣不會出現(xiàn)同時打開或同時關(guān)閉的情況。除非二尖瓣出現(xiàn)嚴(yán)重泄漏或無法正常打開等故障，否則放置的放置二尖瓣規(guī)格實際上對跨瓣壓差、返流率和有效瓣口面積影響不大。但需要注意，對于二尖瓣位置瓣膜的種類選擇，通常不要選擇生物瓣，應(yīng)選用蝶形瓣或機械瓣膜以保證測試結(jié)果的一致性。

YY/T 0808-2010《血管支架體外脈動耐久性標(biāo)準(zhǔn)測試方法》標(biāo)準(zhǔn)中，在生理壓力測試方法下如何選擇測試頻率？

體外脈動耐久性測試的主要原則是在一定的加速條件下重現(xiàn)生理壓力和脈動速度條件下的支架承受的疲勞狀態(tài)。決定這個狀態(tài)的主要因素是試驗壓力和模擬血管的順應(yīng)性。在生理壓力測試方法下，壓力幅值已經(jīng)確定，因此需要保證模擬血管順應(yīng)性與生理條件一致。切記試驗頻率不能大于模擬血管的固有響應(yīng)頻率，否則加速試驗是無法重現(xiàn)血管支架在生理壓力和脈動條件下的疲勞的。