《近視/弱視激光治療儀技術(shù)審評要點(diǎn)》征求意見中！

近日，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《近視/弱視激光治療儀技術(shù)審評要點(diǎn)（征求意見稿）》《腹腔內(nèi)窺鏡手術(shù)系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則第2部分：動物試驗(yàn)決策判定和要求（征求意見稿）》等5項醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則和技術(shù)審評要點(diǎn)，并向社會公開征求意見。

意見反饋時間：2023年10月20日前

我們將其中《近視/弱視激光治療儀技術(shù)審評要點(diǎn)（征求意見稿）》重點(diǎn)內(nèi)容摘錄如下：

結(jié)構(gòu)組成需提供產(chǎn)品外觀及各組件的圖片、明確激光光源的波長及類型，明確接觸患者部的材質(zhì)。

工作原理需提供內(nèi)部光路設(shè)計及激光光路圖，說明激光出射的狀態(tài)（聚焦、發(fā)散或準(zhǔn)直）。

目前尚無科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)支持激光用于弱視治療/輔助治療、近視輔助治療的作用機(jī)理。申請人需提供治療機(jī)理的基礎(chǔ)理論研究依據(jù)并驗(yàn)證。

作用機(jī)理應(yīng)詳述激光與生物組織的相互作用，提供有激光在人眼中傳輸示意圖，特別是作用于目標(biāo)組織處的光分布。并提供驗(yàn)證資料。

適用范圍應(yīng)根據(jù)作用機(jī)理明確產(chǎn)品的預(yù)期用途、使用方式和功能。

使用環(huán)境應(yīng)明確產(chǎn)品的使用場所為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，并應(yīng)要求在有資質(zhì)的醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下使用。

適用人群明確產(chǎn)品的適用人群，如兒童、青少年的年齡段。

禁忌證：近視/弱視激光治療設(shè)備的安全性目前尚未得到有效確認(rèn)，在此類設(shè)備的安全性尚未得到充分驗(yàn)證前，禁止將其用于傳統(tǒng)治療方式有效的弱視或近視治療。

禁忌證包括但不限于：

根據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》要求規(guī)范產(chǎn)品技術(shù)要求的內(nèi)容和體例。

基于產(chǎn)品特性和具體情況，明確激光波長、輸出功率、發(fā)散角、光斑大小，能量分布均勻性、激光輸出功率不穩(wěn)定度和復(fù)現(xiàn)性、輸出方式、脈沖特性（如適用）、定時、軟件功能、電氣安全（含電磁兼容）、光輻射安全等要求和檢測方法。

電氣安全（含電磁兼容）應(yīng)符合GB 9706系列標(biāo)準(zhǔn)要求（GB 9706.1、YY 9706.102）。應(yīng)結(jié)合相關(guān)研究給出適宜的光輻射安全要求，其要求不得低于GB 7247.1標(biāo)準(zhǔn)的要求。

提供性能指標(biāo)的確定依據(jù)、輸入來源以及臨床意義，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)，以及驗(yàn)證資料。

詳細(xì)說明治療參數(shù)如波長、功率（功率密度）、照射時長等確定的依據(jù)，參數(shù)的確定應(yīng)基于量效關(guān)系研究數(shù)據(jù)或其他研究數(shù)據(jù)。

由于激光經(jīng)眼內(nèi)屈光介質(zhì)后光束分布發(fā)生改變，性能指標(biāo)還應(yīng)提供眼底（黃斑）功率密度、峰值功率等光劑量參數(shù)確定的依據(jù)及驗(yàn)證。

注冊申請人應(yīng)開展激光輸出功率的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性的研究，并提供驗(yàn)證報告。需要考慮產(chǎn)品異常狀態(tài)下的最大可達(dá)發(fā)射水平。啟動和關(guān)閉狀態(tài)也可能存在的過輻射狀態(tài)。

電氣性能方面，如果治療儀使用交流電，注冊申請人應(yīng)采取控制措施避免電網(wǎng)的脈沖、浪涌等突發(fā)高電壓導(dǎo)致的閃爆。如果使用干電池，電壓可能衰減，注冊申請人應(yīng)明確電池更換要求。

注冊申請人應(yīng)當(dāng)提供量效關(guān)系和能量安全研究資料，證明治療參數(shù)設(shè)置的安全性、有效性、合理性，以及除預(yù)期靶組織外，能量不會造成不可接受的傷害的研究資料。

量效關(guān)系研究是用于說明設(shè)備輸出劑量與應(yīng)用效果間的相互印證關(guān)系，該部分資料也可作為性能參數(shù)確定依據(jù)以及適應(yīng)證的支持性資料。該部分研究資料重點(diǎn)關(guān)注最大劑量的安全性。應(yīng)考慮臨床治療最不利情形（最大劑量、最高頻次、最長療程等）。

能量安全應(yīng)著重研究眼底損傷閾值、眼內(nèi)（焦點(diǎn)及焦點(diǎn)前后）組織的安全性閾值。提供治療頻次的研究資料。

產(chǎn)品主要用于兒童、青少年，注冊申請人還應(yīng)提供申報產(chǎn)品自身的長期安全性數(shù)據(jù)，應(yīng)對產(chǎn)品已有臨床使用數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床回顧性研究，關(guān)注視網(wǎng)膜尤其是黃斑區(qū)長期、隱匿損傷，說明視網(wǎng)膜黃斑功能性、形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)能否支持產(chǎn)品安全性可接受。

建議通過動物試驗(yàn)開展量效關(guān)系及能量安全研究。

動物試驗(yàn)應(yīng)選用視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與人眼結(jié)構(gòu)相似的動物（例如猴子）在經(jīng)過類似能量的長時間照射以后，開展以下檢查：采用自適應(yīng)光學(xué)成像系統(tǒng)研究照射前后黃斑中心凹光感受器細(xì)胞和RPE細(xì)胞密度和形態(tài)及結(jié)構(gòu)變化；采用OCT檢查照射前后黃斑中心凹形態(tài)；采用多焦ERG觀察照射前后黃斑中心凹感光細(xì)胞層功能的變化。其他可能需要的檢查包括但不限于：自發(fā)熒光眼底照相設(shè)備檢查、眼科全視網(wǎng)膜電圖（ERG）設(shè)備檢查、眼科視野和微視野計檢查、對比敏感度儀檢查等。應(yīng)與未經(jīng)過激光照射的動物進(jìn)行對照，比較兩者感光細(xì)胞和RPE細(xì)胞的形態(tài)和功能差異。若采用其他動物，則應(yīng)分析動物模型的代表性，分析所采用動物的視網(wǎng)膜與人眼視網(wǎng)膜的區(qū)別，以及此項區(qū)別對試驗(yàn)結(jié)果所產(chǎn)生的影響。

該類產(chǎn)品在實(shí)際臨床使用中是照射人眼視網(wǎng)膜黃斑中心凹，由于動物不會主動凝視光源，動物試驗(yàn)建議采用合適的措施（例如使激光通過雙目間接檢眼鏡）以保證將激光能量持續(xù)輸出在黃斑中心凹上。若無法保證激光能量持續(xù)輸出在黃斑中心凹上，則動物實(shí)驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)仍然存疑，則不可以進(jìn)一步開展相關(guān)臨床試驗(yàn)。

若動物試驗(yàn)的設(shè)計與實(shí)際臨床使用存在差異，申請人應(yīng)詳細(xì)分析其差異性，提供差異性可接受的支持性資料，并闡述與實(shí)際臨床使用方法所造成的差異是否會帶來新的風(fēng)險，以及新風(fēng)險控制的控制措施。

動物試驗(yàn)的設(shè)計還應(yīng)充分考慮動物與人生長發(fā)育周期的差異，制定適當(dāng)?shù)闹委燁l次并開展長期研究。

另外，需至少在試驗(yàn)后一年進(jìn)行組織病理學(xué)研究，確認(rèn)無動物的眼底細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷之后，才可以開展臨床試驗(yàn)。

按照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》要求，提交相應(yīng)級別的軟件（含現(xiàn)成軟件）研究資料以及GB/T 25000.51測試報告。建議重點(diǎn)關(guān)注驗(yàn)證與確認(rèn)、可追溯性分析、缺陷管理、核心功能等。通常軟件的安全性級別為中等級別，若軟件用于控制輸出劑量相關(guān)的參數(shù)則為嚴(yán)重級別。

按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》要求，提交相應(yīng)級別的網(wǎng)絡(luò)安全研究資料。

連接APP的，還應(yīng)按照《移動醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》提交資料。

與患者直接或間接接觸的部件，需按照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)開展生物相容性評價，并根據(jù)121號公告提供相應(yīng)研究資料。

明確產(chǎn)品清潔和消毒工藝（方法和參數(shù)），提供產(chǎn)品消毒要求及其確定依據(jù)、消毒效果驗(yàn)證資料、消毒對產(chǎn)品影響的評估資料，以及擦拭清潔的要求及其確定依據(jù)、清潔效果驗(yàn)證資料，確保產(chǎn)品污染與交叉感染的風(fēng)險均可接受。

若消毒可能產(chǎn)生殘留物質(zhì)，需對消毒后的產(chǎn)品進(jìn)行殘留毒性研究，明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供相關(guān)研究資料。

按照《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求，提供產(chǎn)品使用耐久性/可靠性研究資料，證明在規(guī)定的使用期限/使用次數(shù)/出光時長內(nèi)，在正常使用、維護(hù)和校準(zhǔn)情況下，產(chǎn)品的性能功能滿足使用要求。

提供產(chǎn)品運(yùn)輸穩(wěn)定性和包裝研究資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中的環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。

臨床試驗(yàn)前，注冊申請人需首先綜合分析申報產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征等因素，開展科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、充分、規(guī)范的臨床前研究，全面確認(rèn)產(chǎn)品的各項性能，充分降低并合理控制產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險，開展完善的臨床前研究，包括論述產(chǎn)品作用機(jī)理的研究和驗(yàn)證資料，性能研究資料，量效關(guān)系研究、能量安全研究，動物試驗(yàn)研究，軟件研究以及風(fēng)險分析等，且結(jié)果可以證明產(chǎn)品初步的安全性和可行性，能夠支持實(shí)施申報產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。

開展臨床試驗(yàn)，需遵守《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)規(guī)范。按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會的同意。倫理委員會應(yīng)切實(shí)擔(dān)當(dāng)職責(zé)，保護(hù)受試者合法權(quán)益和安全，維護(hù)受試者尊嚴(yán)，對申報產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的倫理性和科學(xué)性進(jìn)行嚴(yán)格審查，包括申報產(chǎn)品的臨床前研究是否完成，研究結(jié)果能否證明受試者可能遭受的風(fēng)險與試驗(yàn)預(yù)期的受益相比是合適的；臨床試驗(yàn)方案是否充分考慮了倫理原則，是否符合科學(xué)性，研究目的是否適當(dāng)、受試者的權(quán)益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風(fēng)險是否得到充分保護(hù)；受試者是否因參加臨床試驗(yàn)而獲得合理補(bǔ)償；受試者若發(fā)生與臨床試驗(yàn)相關(guān)的傷害，給予的診治和保障措施是否充分；對兒童特殊人群受試者的保護(hù)是否充分等。

近視/弱視激光治療儀在開展確證性臨床試驗(yàn)前，應(yīng)首先進(jìn)行可行性臨床試驗(yàn)?？尚行栽囼?yàn)需有清晰和明確的研究目標(biāo)，可以初步評估產(chǎn)品設(shè)計的安全性、有效性。可行性試驗(yàn)需為前瞻性研究，樣本量不少于50例，隨訪時間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品照射頻次、單次照射時間、治療照射療程確定，觀察時間建議至少為所有治療結(jié)束后不少于1年，并論述隨訪時間確定依據(jù)?？尚行栽囼?yàn)需觀察視網(wǎng)膜（尤其是黃斑區(qū)）長期功能性、形態(tài)學(xué)、隱匿損傷等相關(guān)數(shù)據(jù)，建議進(jìn)行包括OCT檢查、微視野檢測以及mERG（多焦視網(wǎng)膜電圖）測量、眼底感光細(xì)胞的觀測等，并根據(jù)其結(jié)果對后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計提供相應(yīng)的信息。

經(jīng)過可行性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)觀測后，初步確認(rèn)產(chǎn)品的安全性和有效性后，注冊申請人方可開展確證性臨床試驗(yàn)獲取臨床數(shù)據(jù)，以支持產(chǎn)品的臨床評價。此時，臨床試驗(yàn)?zāi)康臑榇_認(rèn)產(chǎn)品輔助治療兒童弱視/近視的安全有效性，尤其是不存在導(dǎo)致視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域的不可逆損傷等臨床風(fēng)險，以及不會誘發(fā)精神類疾病如癲癇，產(chǎn)品長期安全有效性可接受，受益大于風(fēng)險。

3.1 試驗(yàn)設(shè)計

基于申報產(chǎn)品較現(xiàn)有臨床治療方式增加了額外臨床風(fēng)險，如眼底安全性問題等，需采用前瞻性、盲法、隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計，基于主要有效性評價指標(biāo)開展優(yōu)效設(shè)計；同時需基于主要安全性指標(biāo)開展前瞻性單組設(shè)計。

3.2 對照組

對照組應(yīng)優(yōu)先選擇國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《近視防治指南》《弱視診治指南》中在擬定的臨床試驗(yàn)條件下療效肯定的已上市產(chǎn)品或公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為對照組。例如，近視可考慮使用同期未接受近視防控的兒童做對照，弱視可考慮與現(xiàn)有弱視類型對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行對照。試驗(yàn)組和對照組的兒童均應(yīng)處于相同的生長發(fā)育發(fā)展階段，同時考慮不同年齡層次的療效、視覺環(huán)境和生活習(xí)慣。

3.3 入排標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期的適用范圍確定恰當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)人群入選、排除標(biāo)準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對象對總體人群的代表性，包括但不限于因素：

排除標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于：

3.4 評價指標(biāo)

臨床評價指標(biāo)需符合臨床常規(guī)診療認(rèn)識，臨床試驗(yàn)方案需對各項評價指標(biāo)進(jìn)行明確定義并提供確定依據(jù)。主要評價指標(biāo)包括安全性評價指標(biāo)、有效性評價指標(biāo)，并體現(xiàn)近視/弱視控制效果穩(wěn)定且可持續(xù)。

近視/弱視激光治療儀主要安全性指標(biāo)包括但不限于：3年時眼底損傷發(fā)生率，眼底損傷但不限于有無黃斑囊樣水腫、黃斑區(qū)域損傷（包括功能性、形態(tài)學(xué)的改變）、視網(wǎng)膜損傷或脫離等。

近視激光治療儀主要有效性評價指標(biāo)包括但不限于：完成治療時、以及治療后1年、2年、3年時近視進(jìn)展情況，至少涵蓋治療前與隨訪時等效球鏡屈光度變化和眼軸長度變化等。

弱視激光治療儀主要有效性評價指標(biāo)為完成治療后受試者弱視眼最佳矯正遠(yuǎn)視力與治療前的變化情況。

近視/弱視激光治療儀次要評價指標(biāo)包括但不限于：

評價指標(biāo)中涉及視網(wǎng)膜（尤其是黃斑區(qū)）長期功能性、形態(tài)學(xué)、隱匿損傷等相關(guān)數(shù)據(jù)的檢查應(yīng)采用有效評估手段，包括黃斑部OCT影像/黃斑部光相干斷層掃描血管成像（OCTA）、微視野檢測以及mERG（多焦視網(wǎng)膜電圖）測量、眼底感光細(xì)胞密度的觀測、眼底彩照等，并建立試驗(yàn)入組人群的眼屈光發(fā)育檔案，定期檢查視力、屈光度、眼軸長度、角膜曲率和眼底情況等。

3.5 臨床試驗(yàn)樣本量計算

樣本量應(yīng)分別基于主要有效性、主要安全性評價指標(biāo)進(jìn)行估算，需在臨床試驗(yàn)方案中說明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計算方法。開展有效性評價時，將患者以1:1的方式隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組、對照組。同期設(shè)立獨(dú)立的安全性評估組，開展單組目標(biāo)值研究。單組試驗(yàn)在滿足統(tǒng)計假設(shè)的基礎(chǔ)上，應(yīng)不低于2000例，可以包括隨機(jī)對照試驗(yàn)中的試驗(yàn)組數(shù)據(jù)。如考慮到使用近視/弱視激光治療儀發(fā)生眼底損傷的概率不應(yīng)高于對照組，安全性指標(biāo)如以眼底損傷發(fā)生率1%作為目標(biāo)值，申報產(chǎn)品預(yù)期不能超0.5%，需要2470例患者，同時結(jié)合上述近視激光治療儀主要有效性評價指標(biāo)預(yù)期與對照組相比等效球鏡屈光度（SERE）每年減少增長大于0.25D，三年等效球鏡屈光度（SERE）累計減少增長大于0.75D，眼軸長度變化均顯著優(yōu)于對照組，需要約144例，二者合并考慮，一共需要2470患者。

3.6 臨床隨訪時間

臨床試驗(yàn)隨訪時間應(yīng)持續(xù)至所有治療完成后3年。中間設(shè)置合理的觀察時間點(diǎn)，例如治療當(dāng)天、治療1周、治療1個月、治療2個月、3個月、4個月、后續(xù)療程內(nèi)每3個月以及結(jié)束治療后1年、2年、3年，設(shè)定的觀察時間點(diǎn)需能科學(xué)合理的評估視力維持情況，對眼部生長發(fā)育影響以及完成對眼底損傷（其是視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域隱匿損傷）影響的評估。

3.7 其他需注意的事項

臨床試驗(yàn)其他設(shè)計要素可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。試驗(yàn)中涉及的檢測儀器應(yīng)統(tǒng)一，眼軸長度建議選擇部分相干干涉法。

在使用及隨訪過程中如使用申報產(chǎn)品的患者眼底檢查發(fā)現(xiàn)異常（包括黃斑區(qū)域損傷、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷或視網(wǎng)膜電生理等），以及出現(xiàn)視野/對比敏感度/色覺的改變、后像時間異常、短期視力嚴(yán)重下降、持續(xù)眼前光暈、暗點(diǎn)等，應(yīng)立即停止試驗(yàn)，分析原因，若不能判定與試驗(yàn)器械無關(guān)，申報產(chǎn)品可能存在安全性隱患，臨床風(fēng)險大于受益。

考慮到申報產(chǎn)品往往用于生長發(fā)育期的兒童，使用該產(chǎn)品后給兒童帶來的遠(yuǎn)期臨床風(fēng)險尚未明確，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)對試驗(yàn)中已使用申報產(chǎn)品的患者，就眼底健康情況持續(xù)跟蹤隨訪至40歲。

說明書與標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的要求。

說明書應(yīng)明確產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中使用，經(jīng)有資質(zhì)的醫(yī)生出具處方下使用。兒童青少年在治療過程中需有人員全程陪護(hù)。

應(yīng)結(jié)合量效關(guān)系和能量研究資料及臨床評價資料確定不同適應(yīng)證的推薦劑量及治療頻次，并在說明書中給出提示。還應(yīng)對定期隨訪或檢查提出建議。

需明確激光輸出參數(shù)的校準(zhǔn)頻次和校準(zhǔn)服務(wù)機(jī)構(gòu)，及激光輸出功率監(jiān)測方式。若聲稱可由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行購買功率計進(jìn)行監(jiān)測，說明書中應(yīng)給出功率計的要求及監(jiān)測方法，并要求如果出現(xiàn)功率異常波動時，需要立即停止使用并聯(lián)系廠家。

需提示治療前后必須進(jìn)行自適應(yīng)光學(xué)眼底成像檢查光感受器細(xì)胞密度、黃斑區(qū)OCT檢查、mERG檢查。

需提示激光照射不能替代戶外活動或弱視訓(xùn)練中的精細(xì)訓(xùn)練。

應(yīng)給出聯(lián)合使用注意事項的提示。

因內(nèi)文展示有限，以上僅對《近視/弱視激光治療儀技術(shù)審評要點(diǎn)（征求意見稿）》部分重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行轉(zhuǎn)載，如需查看全文及其他指導(dǎo)原則，請?zhí)砑游哪┬【幬⑿呕螯c(diǎn)擊“閱讀原文”。

排版整理：金飛鷹藥械